病例1

➣经典肥厚型心肌病

42岁女性，活动后胸闷、心悸2年余。

超声心动图：LA 49mm，IVS 23-27mm，PW 13mm，LVOT PGmax 40mmHg（视频1）（视频2）。

基因检测：MYBPC3：c.527C＞T p.Ala176Val（图1）。

病例2

➣遗传性淀粉样变（TTR）

33岁男性，间断头晕3年余，活动后气短3年，加重1年。

该患者为消防战士，训练时反复晕倒，无意识障碍，此后逐渐出现活动耐量下降，血压偏低80/50mmHg。

超声心动图：室间隔、左室后壁均匀增厚，心房瓣膜增厚，符合典型的心脏淀粉样变。（视频3）（视频4）

血清免疫固定电泳(IgA+G+M)、IgD免疫固定电泳+定量均阴性

尿轻链（-）

四肢远端呈手套、袜套样感觉减退，内侧为重

慢性腹泻病史，胃肠镜未见明显异常

多处病理组织活检刚果红染色（-）

家族中多人类似情况（图2）

基因分析：TTR:c.199G＞C p.G67R（图3）。

肝脏合成TTR蛋白，但是神经系统与心肌是主要受累靶器官，早期诊断可以考虑新型的靶向药物（Tafamidis）或者肝移植。

病例3

➣Danon病

23岁男性，因“突发心悸4天”入院。

基础体育成绩差，肌力弱。

心电图：快速房扑，转复后提示B型WPW（图4）。

超声心动图：提示左室肥厚（14mm），左室轻度扩大，LVEF 41%。

实验室检查：CK 2888U/L，CK-MB 6.2μg/L，cTnI 6.803μg/L，BNP 1381pg/ml。

电生理检查：WPW（多旁路）、房扑（典型）。予左侧游离壁旁路及右侧游离壁旁路消融成功。第三条旁路位于房室结以下水平，为房室旁路或束室旁路，考虑易损伤房室结未予消融。

心脏增强磁共振：左、右心室及室间隔心肌不均匀增厚（最厚处18mm）伴延迟强化，考虑心肌病变；乳头肌增粗伴延迟强化；左室下壁中段局部略薄伴带状延迟强化；左、右心室增大，左室射血分数51%（图5）。

骨骼肌活检：肌源性改变，以自噬空泡为主，伴糖原和脂滴增多，提示多见于Danon病等伴自噬空泡性肌病。

Danon病相关基因检测：在LAMP2基因检测到半合子c.973delG，p.L325Wfs20X（母源）突变，支持Danon病诊断（图6）。

Danon病是编码溶酶体相关膜蛋白2（lysosome-associated membrane protein 2,LAMP2）基因突变所致的“酸性麦芽糖酶正常的溶酶体糖原贮积症”，为X连锁显性遗传性溶酶体病。

病例4

➣线粒体肌病合并心肌病

44岁男性，因“活动后胸闷、憋气30年，加重2个月”入院。

1987年即出现活动后胸闷、憋气。

2007年心电图提示LVH，超声心动图提示左室肥厚，LVEDd56mm，LVEF 40%，予以β-blocker+ACEI。

2017年：LVEDd 82mm，LVEF 17%，室间隔15-16mm。兼有HCM与DCM表现。

心脏核磁共振成像：电影序列特点：左室增大，室壁运动弥漫减弱（图7）；左室扩张，侧壁LVNC表现，左室壁不均匀增厚，室间隔厚约1.5cm，侧壁厚约1.4cm，下壁厚约1.2cm（图8）；核磁参数（图9）。

骨骼肌活检：肌源性改变，可见破碎红纤维（ragged-red fibers，RRF），符合线粒体肌病。

基因检测：SLC25A4纯合子突变。

Mitochondrial DNA depletion syndrome 12B(cardiomyopathic type），常染色体隐性遗传，表现为青少年出现的心肌肥厚，肌肉萎缩。

病例5

➣Fabry病心肌受累

41岁男性，因“发现蛋白尿4年余，肌酐升高1年，双下肢水肿2月”入院。

临床表现为肾病综合征，肾功能不全，激素治疗无效。

入院后发现左室高电压伴劳损，超声心动图提示左室肥厚，LVEF 75%。无法用高血压解释。

2011年心电图（图10）

2015年心电图（图11）

心脏核磁：室间隔、左心室心肌肥厚（图12）；左心室心肌弥漫增厚，室间隔厚约14-16mm，左室侧壁厚约12-14mm（图13）；T2黑血序列（图14）；T1 Mapping：左心室T1值弥漫减低（图15）。

外周血WBC：α-半乳糖苷酶0.3nmol/h/mgPr（29-64.4），β-半乳糖苷酶129.6nmol/h/mgPr（88-220）。

心肌活检病理：部分心肌细胞肥大，细胞核退变，可见核周胞质空泡变性（图16）。

GLA基因分析：GLA基因位于Xq22.1，即X染色体位置22.1的长（q）臂上。基因大小为12kb，由7个外显子组成。该基因编码α半乳糖苷酶A（图17）。

思考与总结

1.临床诊断思维是基石，全面的临床分析、多重影像表现、多器官受累证据、辅助检查手段（肌活检、心肌活检）的整体运用，能够达到临床诊断的目的。

2.二代高通量测序为精确诊断提供了重要的信息，分子诊断方法在临床中有广阔的前景。

专家讨论

张抒扬（北京协和医院）：回想起来，我们诊断了无数个肥厚型心肌病的病例，这些以后要逐渐的分化，到底是什么原因引起的肥厚？通过高通量基因测序，很多病例我们可以明确诊断。

现在已经是基因的时代，对于病因不明确的疾病，临床上应该把基因检测作为常规诊断，但是目前关于基因检测，很多医院没有被准入，还是依托第三方检验。我们牵头了全国罕见病队列研究，我们协和医院可以作为基因检测认定的单位。

如果从临床上考虑是淀粉样变，我们医院牵头的课题组可以给免费做TTR基因检测，如果该基因是阳性，在不远的将来会寻求到有效的治疗药物（Tafamidis）。这就是医学的进步和发展带来的改变，希望带给大家一些启发。

刘永太（北京协和医院）：基因检测在心肌病诊断中的作用越来越大，对于心肌肥厚做基因检测，（1）如果是肥厚型心肌病，可以做家族筛查；（2）对于Fabry病、淀粉样变等特殊的心肌肥厚可以做鉴别诊断。

目前对于基因检测，很多公司都可以做，但更重要的是如何解读基因检测的结果，一定要在临床表现的指导下解读。淀粉样变有神经系统受累、血压降低，Fabry病有肾脏受累，Danon病有心尖肥厚和预激，这些都是心肌肥厚的特殊表现。基因检测结果的解读，基因型和表现型是“多对多”的对应，不是“一对多”，更不是“一对一”。例如：有些肥厚型心肌病患者有明确的致病基因，其部分家属也是致病基因携带者，但随访的时候也会终生不起病，因此，基因的解读很重要。